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日期: 2025-12-12 | 来源: 丁香园 | 有0人参与评论 | 字体: 小 中 大
前几日，Nature 公布了 2025 年度科学相关十大人物榜单，汇集对今年科学界重要发现、发展趋势有举足轻重作用的人物。
值得一提的是，榜单中首次纳入了一位身份为「患者」的人物。更特别的是，这位患者年仅一岁出头。
然而，他的经历非比寻常：一出生即患有极其罕见的致命遗传病，一群顶尖学者借助全球最尖端的医疗技术，为他量身定制开发出全球唯一的疗法，不仅成功拯救了他的生命，还推动相关政府机构制定全新的监管路线图。
他就是全球首例接受个性化 CRISPR 基因疗法的患者——KJ Muldoon。
血氨飙到 51 倍，这种病死亡率高达 50%
对于 KJ 来说，生命不按日历走，而是体内血氨浓度推动的倒计时。
2024 年 8 月，KJ 仅仅出生 48 小时就出现了嗜睡和呼吸窘迫的症状，血液检测提示其血氨浓度进行性升高，短短数日，血氨就陡升至 1703μmol/L。
通常情况下，正常人的血氨参考范围在 9～33μmol/L。血氨轻微增高（>100～150μmol/L）可能引发神经系统症状，如嗜睡、意识改变、抽搐等；而血氨超过 200μmol/L 则出现严重症状，包括昏迷、抽搐，甚至死亡。
1703μmol/L 已经是正常范围的 51 倍，处于极其危险的水平，通常只见于严重的尿素循环障碍或急性肝衰等危重情况。如果不迅速干预，短时间内将引发脑损伤、脑水肿、昏迷，直至死亡。
面对这个惊人的数字，宾夕法尼亚州费城儿童医院的儿科医生们立即为 KJ 启动了连续肾脏替代疗法（CRRT）。
随后的血浆氨基酸谱分析显示，KJ 谷氨酰胺水平极度升高，精氨酸无法检出，但尿液尿酸水平正常——这意味着 KJ 体内的尿素循环存在缺陷。
尿素循环（又称鸟氨酸循环）是肝脏中一条关键的代谢通路，主要功能是将蛋白质分解产生的有毒氨（NH?）转化为无毒的尿素，使后者通过肾脏随尿液排出，从而安全清除体内多余的氮、维持氮平衡。
而在 KJ 体内，氨无法清除，身体被迫结合多余的氨与谷氨酸生成谷氨酰胺，正常尿素循环的产物之一精氨酸却无法合成；尿液尿酸正常则排除了其他氮代谢异常的可能——问题可能就出在尿素循环本身的酶功能上。
进一步的基因检测揭晓了答案。KJ 的 CPS1 基因存在两个无义突变：c.1003C→T（p.Gln335Ter，称为 Q335X，位于父系等位基因上）和 c.2140G→T（p.Glu714Ter，称为 E714X，位于母系等位基因上）。
于是，KJ 被确诊为氨甲酰磷酸合成酶 1（CPS1）缺乏症。
这是一种发病率仅约 130 万分之一的极罕见疾病。通常的治疗方法包括低蛋白饮食，直到可以接受肝脏移植手术。然而许多患儿往往坚持不到这一天，高氨血症和不可逆的神经损伤步步紧逼，患儿出生早期的死亡率高达约 50%。
为他定制一种药
尽管病情凶多吉少，KJ 的父母和医疗团队却没有放弃。
由于致病的根源在于遗传物质 DNA 突变，宾夕法尼亚州费城儿童医院的儿科医生尼克拉斯（Rebecca Ahrens-Nicklas）联合其他专家制定了一项大胆的计划——CRISPR 基因疗法。
彼时，CRISPR 基因疗法早已不是一个新概念。
2023 年 12 月，美国 FDA 批准了 Casgevy 和 Lyfgenia 两种基因编辑疗法，用于治疗 12 岁及以上年龄患者镰状细胞病（SCD）。前者是全球首个获批的 CRISPR 基因编辑疗法，通过在体外编辑患者的造血干细胞基因发挥治疗效果。
但是市面上并没有现成的 CPS1 缺乏症基因疗法，这意味着治疗 KJ，需要根据 KJ 的独特 DNA 序列，从头开始开发一种仅适合他的 CRISPR 基因编辑疗法。
团队迅速行动起来，KJ 出生的第一个月，团队成功构建了携带变异基因的体外细胞模型；第二个月，完成了定制「基因编辑器」的开发，包括腺嘌呤碱基编辑器及其向导 RNA（gRNA）。
团队将 gRNA 命名为「kayjayguran」，这一名称来源于 KJ 的名字；同时把编辑器的 mRNA 命名为「abengcemeran」，最初的三个字母代表「腺嘌呤碱基编辑器」（adenine base editor）；整个新疗法则命名为「k-abe」。- 新闻来源于其它媒体，内容不代表本站立场！
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