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日期: 2023-09-09 | 来源: 科学网 | 有0人参与评论 | 专栏: 兴趣爱好 | 字体: 小 中 大
然而，蛋白酶体也会在没有泛素标签的情况下帮助降解蛋白质。对此，科学家们一直怀疑，还有另一种不同于传统泛素化的蛋白质降解机制。虽然存在零星的文献表明，蛋白酶体可以直接降解未标记的蛋白质，但没有人知道这是如何发生的。
“当时能找到的相关文献，总共也就10篇左右。”这完全在古欣的意料之外，也预示着某种令所有科学家倍感兴奋的开创性。因此，下手要快。
古欣知道，做分子生物学研究，速度是极其关键的因素。“我们一直很担心，因为总觉得发现新蛋白、新功能这种事情，别人也一样在做，很容易被抢去先机。”但作为一个北京姑娘，单刀直入恰好是古欣与生俱来的天赋。
抛除一切杂念，开始做。
要想拿下一项开创性的工作，首先必须搞明白它“拒人于千里之外”的原因。古欣分析了前辈们的所有成果，发现他们之所以没能解开转录因子降解的秘密，主要卡在两个地方。
首先，细胞中一定存在专职引渡濒死蛋白的某种“死神”角色。但受限于过往的技术水平，科学家们显然还没能发现它。
另外，要想揭开转录因子降解的科学机制，就必须借助一些数量基础庞大、可观测的技术手段及工具，凭此来论证因果关系，从而得出扎实、完整的实验结论。
不难看出，两道难题都和技术有关。这意味着古欣要拿下的，必定是一项交叉研究。
命运总会在不经意间抖落一些橄榄枝。当时，古欣的男友Christopher Nardone正好在哈佛医学院的着名遗传学家Stephen J. Elledge麾下读博，Stephen恰好又格外擅长大规模的遗传学筛查。如果能和Elledge实验室合作，古欣将有更大概率来发现那枚被很多人苦苦寻觅的关键蛋白分子。
于是，一项哈佛医学院2个顶尖实验室之间的交叉研究项目，便在古欣和Christopher这对情侣的共同努力下促成了，并于2022年初正式启动。
一边是来自Greenberg实验室的高精尖生化手段，一边是来自Elledge实验室的超强大规模遗传筛查技术，在双方团队的全力支持下，古欣和Christopher 很快便发现了那枚“死神”蛋白——Midnolin蛋白。
降解的故事终于迎来了它的主角。这还意味着，科学界将有可能首次发现一种有别于传统泛素化修饰的蛋白质降解新机制。
简单且优雅
早在2022年8月，古欣和Christopher就发现了Midnolin蛋白，随后便被卡住了。对于该如何揭示Midnolin介导蛋白降解的具体机制，他们犯起了难。
研究陷入困境，古欣却并不慌张。她静下心来，开始广泛寻找解决方法。终于，一款名为“Alpha Fold”的AI软件闯入了她的视野。
“它帮了一个大忙。”这是一款专做蛋白结构预测的软件，当时才刚刚上线。古欣和Christopher惊喜地发现，这款软件恰好能帮他们预测出Midnolin蛋白介导降解的具体机制。而软件中预测的突变后结合位点及方式，都是可以被验证的。
在“Alpha Fold”的帮助下，研究团队发现，拥有467个氨基酸的Midnolin蛋白其实由3个区段构成。
一个区段和盛放死去蛋白质的“垃圾桶”密切相关，一个区段则直接负责与上百种降解底物的结合，古欣将其形象地命名为“catch domain”。这是Midnolin蛋白能够帮助其他蛋白质降解的关键所在。它像极了一位灵活的“捕手”，抓住其他蛋白质，将它们直接喂入蛋白酶体，再由后者将它们降解。
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