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日期: 2023-08-09 | 来源: 科学大院 | 有0人参与评论 | 专栏: 减肥 | 字体: 小 中 大
图3. 琵琶鱼（A）和人类（B）胰高血糖素原的结构[2]
随后的研究发现，GLP-1可以刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，降低血糖。另外，GLP-1还显示出减慢胃肠动力、降低食欲和增加饱腹感的作用，这预示着它在治疗糖尿病和肥胖方面的潜力。然而，尽管静脉注射GLP-1可以使2型糖尿病患者空腹血糖恢复到正常水平，皮下注射GLP-1却几乎无效，因为其在体内会被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解，半衰期仅为1.5～2分钟。也就是说，天然GLP-1分子成药的可能性很小。
突破：吉拉毒蜥的毒液
当Habener等人解剖琵琶鱼的时候，纽约一家退伍军人医院的胃肠病科医生Jean-Pierre Raufman 正在探索昆虫和动物的毒液对哺乳动物胃肠道的刺激作用。Raufman曾在美国国立卫生研究院接受过科研培训，他发现吉拉毒蜥（Gila Monster）的毒液中含有某种生物活性分子，可以诱导实验动物发生胰腺炎。他的研究引起了同在退伍军人医院系统工作的多肽鉴定专家John Eng的兴趣，后者建议二人一起研究吉拉毒蜥。
吉拉毒蜥主要分布在美国西南部，是一种身长20英寸的有毒蜥蜴，有着橙黑相间的皮肤和短而有力的四肢。1992年，Eng从吉拉毒蜥的毒液中分离出一种氨基酸序列与GLP-1相似的多肽，他将其命名为exendin-4。Eng随后在糖尿病小鼠身上测试了这种肽，发现它不仅能降低血糖，而且效果能持续数小时。如果能在人类身上观察到同样的效果，那么这可能是将GLP-1类物质转变为糖尿病治疗药物的突破性进展。
成药：不断延长的半衰期
为了将exendin-4开发成药物，Eng希望他所在医院的上级管理部门退伍军人事务部能够申请专利，但该部门认为这项专利与退伍军人没有丝毫关系而拒绝了Eng的申请。退伍军人事务部的工作人员告诉Eng，他们对假肢一类的发明更感兴趣。最后，Eng在1995年自己申请了专利，并与Raufman一起四处推介，但是多数科学家并不买账，他们不相信蜥蜴上的发现能给人治病。直到1996年，在一次会议上，Eng的壁报展示引起了Amylin公司的注意，最终同意基于该专利开发药物。Amylin与礼来制药联合开发了艾塞那肽——exendin-4的人工合成版——这是第一个基于GLP-1的药物，每天注射两次，帮助患者治疗2型糖尿病。除了降低血糖外，艾塞那肽还显示了额外的好处，即让使用者体重减轻。
艾塞那肽的成功激发了其他制药公司开发更有效、更持久的GLP-1药物的热情，丹麦制药公司诺和诺德在这场竞争中走到了前列。通过巧妙的化学修饰，诺和诺德将GLP-1药物在体内的半衰期延长至13～15小时，推出了每天只需注射一次的利拉鲁肽，该药物先后经FDA批准用于2型糖尿病患者的血糖管理和减肥。
随后，对分子结构的进一步调整让更长效的司美格鲁肽被研发出来。司美格鲁肽是一种由30个氨基酸组成的多肽，与人类天然GLP-1分子具有94%的氨基酸序列同源性，半衰期长达165小时，每周只需注射1次。
进击：从糖尿病到体重控制
与先前上市的GLP-1药物一样，司美格鲁肽最初也被用作降糖药。2017年12月，司美格鲁肽注射液获批用于2型糖尿病患者的血糖控制，该批准基于SUSTAIN系列研究的结果。SUSTAIN研究探索了皮下注射司美格鲁肽用于2型糖尿病患者的安全性和有效性，发现与安慰剂和其他抗糖尿病药物，包括甘精胰岛素、艾塞那肽、利拉鲁肽等相比，司美格鲁肽在降低糖化血红蛋白（HA1c）和减轻受试者体重方面显示出明显的优越性。
两年后，基于PIONEER研究证据，FDA批准司美格鲁肽口服片剂用于改善成年2型糖尿病患者血糖控制，这也是首个不需要通过注射给药的GLP-1药物。- 新闻来源于其它媒体，内容不代表本站立场！
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