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日期: 2025-08-29 | 來源: 環球科學 | 有0人參與評論 | 字體: 小 中 大
如果不是全外顯子組測序，或許來自中國壹個家庭的叁姐妹不會讓免疫學家杜尚·博古諾維奇（Dusan Bogunovic）產生如此大的興趣。這叁姐妹均患有特發性基底節鈣化（idiopathic basal ganglia calcification, IBGC），這會讓她們偶爾癲癇發作。叁姐妹中最大的姐姐在13歲時死於癲癇，而另外兩姐妹在研究者注意到她們時，仍然偶爾會有癲癇發作。
同樣的基因缺陷
博古諾維奇和同事對兩姐妹及她們健康的母親進行了全外顯子測序。結果發現，她們ISG15基因發生了突變（母親有壹條染色體發生突變，而女兒是隱性純合子），從而不能正常發揮作用。而這讓研究者聯想到了此前在土耳其和伊朗遇到的叁名兒童患者：他們都是來自近親結婚的家庭，表現出對卡介苗（BCG）等中減毒分枝杆菌的高度易感，這是壹種名為遺傳性分枝杆菌易感病（Mendelian susceptibility to mycobacterial disease, MSMD）的罕見病的典型表現。不過，這3名兒童不會出現嚴重的病毒感染。
當研究者把中國叁位姐妹的情況和這幾例病例聯系起來時，發現兩者其實是同壹問題的不同表現。隨後，他們也對土耳其和伊朗的病例進行了影像學檢測，果然也發現了類似的腦部鈣化。區別在於，中國的叁姐妹由於沒有接種BCG，因此沒有表現出易感分枝杆菌的症狀。
土耳其和伊朗的病例於2012年發表在《科學》（Science）上，而中國叁姐妹的病例於2014年首次在《自然》（Nature）上被提到。讓研究者感到不可思議的是，這些ISG15基因缺陷患者，對病毒似乎具有超乎尋常的抵抗力。他們的免疫系統中存在多種常見病毒（比如流感、麻疹病毒、腮腺炎病毒、水痘病毒等）的抗體，說明他們曾經感染過這些病毒，但從未出現過相關的嚴重病症。
意外的“抗病毒”超能力
要解釋這壹現象，就必須理解ISG15在人體內的角色。ISG15有兩重身份：在細胞外，它是促進淋巴細胞產生γ幹擾素（IFN-γ）的信號分子，幫助對付分枝杆菌；而在細胞內，它真正的作用是維持USP18的穩定。USP18是I型幹擾素通路中的“刹車”，可以防止IFN-α和IFN-β等（主要作用是激活抗病毒基因，阻止病毒增殖等）過度發揮作用。如果沒有ISG15，USP18會迅速降解，導致I型幹擾素信號持續放大。這樣壹來，患者體內會長期維持壹種輕度但廣譜的抗病毒“底噪”，既讓病毒更難以復制，又避免了全力拉響幹擾素警報帶來的危害。這也是為什麼這些患者對病毒表現出強大抵抗力，卻對分枝杆菌的防御存在缺陷。
幾名患者的家庭遺傳分析圖（來源：Zhang et al, 2014）
更有意思的是，在小鼠中ISG15並沒有承擔穩定USP18的作用，所以當它們出現ISG15缺陷時反而更容易感染病毒，而人類恰恰相反。這壹差異解釋了此前實驗動物與人類病例結果相悖的原因。
2016年，在壹項發表於《自然·通訊》（Nature Communications）的研究中，博古諾維奇的團隊用I型幹擾素短暫刺激了ISG15缺陷人類細胞12小時後洗去，在健康細胞中，相關抗病毒基因很快恢復正常，而在ISG15缺陷細胞中，這些基因的表達卻持續偏高超過5天。當這些細胞暴露在多種病毒中時，相較於普通細胞，它們顯得更難被感染。
或許能讓所有人用上？
如今，全世界已經發現了幾拾例有ISG15基因缺陷的病例，他們貌似都擁有抵抗所有病毒的超能力。“這讓我想到，如果能在其他人身上復制這種輕度的免疫激活，或許就能預防幾乎所有病毒。”博古諾維奇說。
這個思路最終發展出了壹種新的實驗性療法。在8月13日發表於《科學·轉化醫學》（Science Translational Medicine）的新研究中，博古諾維奇的團隊挑選出10個在ISG15缺陷狀態下保持適度高表達、並在病毒生命周期的不同階段起抗病毒作用的基因，將它們的mRNA裝進脂質納米顆粒（LNP），遞送到細胞和動物體內。這樣，細胞會短時間內表達這10種蛋白，產生廣譜的抗病毒保護。博古諾維奇解釋說：“我們讓這些蛋白只產生少量，而且維持時間很短，因此引發的炎症比ISG15缺陷個體輕得多，但足以預防由病毒導致的疾病。”在實驗中，他補充道：“到目前為止，我們還沒有發現能突破這種防御的病毒。”- 新聞來源於其它媒體，內容不代表本站立場！
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